Sclerosi multipla, tra 1.500 farmaci 'vecchi' c'è quello che può riparare il sistema nervoso

(Adnkronos) - Un farmaco utile contro la sclerosi multipla, trovato fra oltre 1.500 altri farmaci già noti. Cercandola con una piattaforma innovativa di screening, che mette insieme la potenza dell'Ai e vari modelli costruiti anche con l'uso di staminali dei pazienti per test mirati, rapidi e precisi. Una sorta di 'tunnel del vento' per candidate terapie. E' così che un network internazionale di scienziati coordinato dall'università Vita-Salute San Raffaele di Milano è arrivato a una molecola - già studiata in passato per il trattamento di disturbi del sonno e della veglia - che mostra per la prima volta la capacità di proteggere i neuroni e favorire la riparazione della mielina nei modelli sperimentali di sclerosi multipla. Lo studio, pubblicato su 'Science Translational Medicine', ha permesso di identificare bavisant come candidato terapeutico in grado di agire su due dei meccanismi più devastanti della malattia: la degenerazione delle fibre nervose e il fallimento dei processi di rimielinizzazione. Una scoperta che accende una speranza per una patologia ancora oggi senza risposte. L'impresa scientifica ha riunito i migliori centri internazionali impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla - tra cui il Paris Brain Institute - Institut du Cerveau (Icm), la University of California San Francisco (Ucsf) e l'università di Münster in Germania - e questo super team che ha animato il progetto guidato da UniSR e Irccs ospedale San Raffaele si è messo subito alla ricerca. Partendo dall'esplorazione di un archivio di oltre 1.500 farmaci, test dopo test si è approdati a un singolo candidato pronto per lo sviluppo clinico. La scoperta, spiegano gli esperti coinvolti, rappresenta il primo grande risultato del progetto BRAVEinMS. Questo network internazionale è stato avviato nel 2017 con un finanziamento della International Progressive Ms Alliance, di cui l'Associazione italiana sclerosi multipla (Aism) e la sua Fondazione (Fism) sono membri fondatori, parte del managing board e finanziatori. Punto di partenza una necessità clinica, un bisogno senza risposta. La sclerosi multipla progressiva è la forma più grave della malattia: colpisce oltre 1 milione di persone nel mondo e circa 15-20mila in Italia. A differenza delle forme recidivanti, è caratterizzata da una degenerazione continua delle fibre nervose e dalla perdita della mielina, la guaina che protegge i neuroni e permette al segnale nervoso di viaggiare correttamente. Il risultato è una progressiva perdita delle funzioni motorie, visive e cognitive, oggi non arrestabile con i farmaci disponibili. Negli ultimi decenni la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di approcci farmacologici in grado di agire contemporaneamente nel riparare la mielina e proteggere i neuroni. Un traguardo non ancora raggiunto, che consentirebbe di rallentare o bloccare la neurodegenerazione. Quindi nel 2017 il consorzio si pone una domanda ambiziosa: è possibile riutilizzare farmaci già approvati per altre indicazioni terapeutiche contro la sclerosi multipla? Domanda che ha dato vita al lavoro che porta fino ad oggi. A partire da un bacino di farmaci già noti e già approvati per l'uso nell'uomo - i cosiddetti farmaci di riposizionamento (repurposed drugs) - i ricercatori si sono chiesti quale sarebbe stato il modo più rapido ed efficace per valutarne l'azione sia protettiva che rigenerante sul sistema nervoso. Si sono quindi messi all'opera per costruire una piattaforma di screening dei farmaci "senza precedenti", che combina analisi computazionali su grandi database biologici e farmacologici, modelli cellulari umani derivati da cellule staminali dei pazienti, tessuti cerebrali in coltura e modelli sperimentali di sclerosi multipla. Il vantaggio? Invece di testare una molecola alla volta in modo lento e costoso, migliaia di composti possono essere 'filtrati' e selezionati solo se mostrano potenziali capacità rigenerative. Da 1.500 molecole si è arrivati così a un candidato: bavisant. Una farmaco che non nasce da zero in laboratorio, e il fatto che sia già noto consente tempi più brevi, costi più bassi e maggiore sicurezza rispetto allo sviluppo di una nuova molecola. Il consorzio sta proseguendo gli studi sul meccanismo d'azione e sull'ottimizzazione della formulazione per poter considerare la possibilità nel breve di svolgere studi di efficacia nell'uomo. Il percorso di selezione è stato rigoroso, assicurano gli autori. Primo passo: l'analisi informatica 'in silico' ha portato a identificare 273 molecole - fra le 1.500 iniziali - con potenziale attività su mielina e neuroni. Dopo una lunga serie di test per valutare la tossicità di tali molecole su cellule nervose e oligodendrociti (le cellule che producono la mielina nel sistema nervoso) di origine animale e umana, il numero si è ristretto a 32 composti. Dopodiché i test di efficacia hanno ridotto i candidati principali a 6. E alla fine i ricercatori si sono concentrati su bavisant, un antagonista del recettore istaminico H3, farmaco con profilo di sicurezza già noto. Nei modelli sperimentali di sclerosi multipla, tra cui chimere uomo-topo, bavisant ha dimostrato di stimolare le cellule che producono mielina a riparare le fibre nervose, di proteggere i neuroni dal danno degenerativo, e di ridurre l'espressione dei geni coinvolti nell'infiammazione. In definitiva, la molecola agisce su due diversi tipi di cellule del cervello, cioè i neuroni e le cellule produttrici di melina, permettendo così al tessuto nervoso di ripararsi e di resistere al danno. "Per la prima volta - spiega Paola Panina, professoressa di Biologia cellulare e sperimentale dell'università Vita-Salute San Raffaele e co-autrice senior dello studio - abbiamo dimostrato che è possibile individuare, con un approccio sistematico, basato su modelli umani in vitro ed in vivo, una molecola capace di rigenerare la mielina e, contestualmente, di proteggere i neuroni nella sclerosi multipla progressiva. Questa piattaforma non serve solo a identificare nuovi trattamenti, ma anche a costruire un nuovo modo di fare ricerca farmacologica: più rapido, più predittivo e più vicino alle aspettative delle persone con sclerosi multipla". "Abbiamo identificato - aggiunge Brahim Nait-Oumesmar, coautore senior e responsabile del gruppo di ricerca al Paris Brain Institute - diversi farmaci promettenti che migliorano la riparazione della mielina e la neuroprotezione in modelli preclinici di sclerosi multipla, tra cui bavisant" che ha "un forte potenziale di traduzione clinica. Il nostro studio rappresenta un passo importante verso lo sviluppo di studi clinici mirati ai meccanismi della neurodegenerazione e della progressione della disabilità nella sclerosi multipla". "Abbiamo scommesso su un'idea: unire intelligenza artificiale, modellistica basata su cellule staminali e scienza collaborativa per accelerare la scoperta di nuove terapie per la sclerosi multipla progressiva - evidenzia Gianvito Martino, prorettore alla Ricerca e alla Terza missione dell'università Vita-Salute San Raffaele e direttore scientifico dell'Irccs ospedale San Raffaele - Oggi quella scommessa ha prodotto non solo un candidato reale a cui manca ora solo l'ultimo miglio per arrivare fino al letto del malato, ma anche ulteriori 30 possibili nuovi candidati potenzialmente utilizzabili nella sclerosi multipla progressiva. In aggiunta a ciò, abbiamo costruito e validato una piattaforma di screening, efficace, funzionante e capace di validare e valutare la potenza neuroprotettiva di qualsivoglia molecola. Una piattaforma che può diventare uno strumento fondamentale a disposizione della ricerca scientifica per trasformare le conoscenze in cure". "L'integrazione di saggi fenotipici in vitro che utilizzano cellule derivate da cellule staminali pluripotenti indotte, così come di modelli murini umanizzati nel processo di screening - entra nel dettaglio Tanja Kuhlmann, Istituto di neuropatologia, università di Münster - consente la validazione dei candidati farmaci in modelli preclinici umani e rappresenta un importante progresso". E, a monte, "il knowledge graph spoke, cioè la piattaforma usata per l'analisi in silico, è stato fondamentale per la prioritizzazione dei candidati farmacologici di questo studio pionieristico - interviene Sergio Baranzini, della University of California San Francisco - Integrando la teoria dei grafi e il machine learning, siamo riusciti a ridurre migliaia di composti a poche centinaia, semplificando le successive fasi di test in vitro e in vivo. Questo lavoro evidenzia la potenza degli strumenti computazionali nell'accelerare la scoperta di farmaci e mette in luce l'impatto della collaborazione internazionale e multidisciplinare. Insieme a ricercatori di primo piano di diverse istituzioni, abbiamo compiuto un passo significativo verso l'identificazione di candidati terapeutici come bavisant, offrendo una rinnovata speranza ai pazienti con sclerosi multipla progressiva". La ricerca è stata resa possibile grazie al finanziamento della International Progressive Ms Alliance - realtà che unisce le principali associazioni pazienti con ricercatori, operatori sanitari, industria farmaceutica, aziende, trust, fondazioni, donatori - e al contributo dei partner accademici e industriali del consorzio. "I risultati di BRAVEinMS - dichiara Mario Alberto Battaglia, presidente della Fism e della Federazione internazionale sclerosi multipla che raccoglie 80 associazioni nel mondo - confermano che investire in una ricerca strategica, condivisa e orientata ai bisogni delle persone con sclerosi multipla progressiva è una strada di successo. Come Fondazione italiana sclerosi multipla, insieme alle altre associazioni della International Progressive Ms Alliance, abbiamo scelto di sostenere questo modello di ricerca perché capace di trasformare la collaborazione scientifica in opportunità concrete di nuove terapie, anche per quelle forme di malattia che finora hanno avuto meno risposte".

Commercio, Zoia (Centri commerciali): "Chiusure domenicali controproducenti"

(Adnkronos) - “I dati del nostro Osservatorio sull’andamento dei centri commerciali mostrano che la domenica rappresenta circa il 19% delle affluenze settimanali e le survey realizzate con il parere dei nostri clienti e visitatori ci dicono che tale percentuale non potrebbe essere recuperata in 6 giorni. Un trend che, da quanto ci sembra, accomuna l’intero settore del commercio. A mio parere, quella della chiusura domenica degli esercizi commerciali si tratterebbe di una scelta estremamente controproducente". Così, con Adnkronos/Labitalia, Roberto Zoia, presidente del Cncc (Consiglio nazionale dei centri commerciali), commenta le parole di Ernesto Dalle Rive, presidente Ancc-Coop, che oggi è tornato su 'La Stampa', a ricordare che le chiusure domenicali farebbero risparmiare alla Gdo oltre 2 miliardi, chiedendo di aprire il dibattito al riguardo. Ma per Zoia con le chiusure domenicali "si andrebbe inevitabilmente a favorire le grandi piattaforme marketplace di origine extra-Eu che, continuando a garantire una disponibilità di servizio assoluta, 7 giorni su 7 e H24, guadagnerebbero ulteriore margine rispetto al commercio fisico". "Basti pensare alle asimmetrie competitive già esistenti, sia a livello normativo che fiscale, che verrebbero amplificate, ma anche per quanto riguarda il rispetto di alcune regole sulla sostenibilità, che si presentano molto stringenti per il commercio tradizionale ed inesistenti per tali piattaforme”, conclude.

Meno piogge ma più intense, le precipitazioni in Italia negli ultimi 200 anni

(Adnkronos) - In Italia piove meno ma in modo più violento. È questo il quadro delineato da un nuovo studio dell’Università di Pisa, firmato da Marco Luppichini e Monica Bini del Dipartimento di Scienze della Terra e pubblicato sulla rivista internazionale Atmospheric Research. La ricerca ha analizzato per la prima volta oltre 200 anni di dati pluviometrici provenienti da archivi storici e reti strumentali moderne per ricostruire l’evoluzione delle piogge in sei grandi aree climatiche italiane. Dai risultati emerge che le minori quantità di pioggia si registrano soprattutto in Pianura Padana e nell’Alto Adriatico, con tre grandi minimi storici attorno al 1820, 1920 e 1980. Gli eventi più estremi, cioè i picchi di maggiore intensità delle precipitazioni, emergono nella stessa area con valori massimi intorno al 1870, 1930 e 2003. Un aumento marcato dell’intensità delle precipitazioni riguarda anche le regioni liguri-tirreniche, comprese Toscana e Lazio, lungo tutto il periodo dal XIX secolo a oggi. Secondo lo studio, la causa principale di questo cambiamento è il riscaldamento globale, che sta modificando il modo in cui circolano le masse d’aria sopra l’Europa e il Mediterraneo. Le perturbazioni atlantiche arrivano meno spesso in Italia perché alcune grandi configurazioni atmosferiche, come l’anticiclone delle Azzorre, sono diventate più forti e bloccano le piogge. Allo stesso tempo, si è indebolito il sistema ciclonico del Golfo di Genova, che normalmente porta molta della pioggia nella penisola. Al quadro si aggiunge un Mediterraneo sempre più caldo che genera umidità ed energia a livello atmosferico: questo non fa aumentare la pioggia, ma rende le singole precipitazioni più intense e violente. “Questa combinazione, meno piogge ma più intense, delinea scenari futuri complessi - spiega Marco Luppichini - da un lato, il calo della precipitazione media riduce la capacità di ricarica delle falde, accentua la siccità estiva e mette sotto pressione i sistemi idrici, soprattutto nelle zone più popolate e agricole come la pianura Padana, le regioni tirreniche e l’entroterra appenninico. Dall’altro, l’aumento dell’intensità degli eventi meteorici amplifica la possibilità di frane, alluvioni improvvise e sovraccarichi delle infrastrutture urbane, con ricadute già oggi osservabili in molte aree del Nord-Ovest e del Tirreno centrale”. Nel dettaglio, negli ultimi due secoli l’andamento nelle sei grandi aree climatiche italiane è simile, anche se con intensità diverse. Nelle Alpi la quantità di pioggia è rimasta nel complesso stabile, ma sono aumentati gli episodi più intensi. La Pianura Padana e l’Alto Adriatico sono l’area dove il cambiamento è più evidente, con forti cali delle precipitazioni totali e un aumento continuo dell’intensità. L’Adriatico centro-meridionale ha visto una diminuzione delle piogge e una forte variabilità dell’intensità, che risale negli ultimi vent’anni. Le regioni liguri e tirreniche mostrano un leggero ma costante calo delle precipitazioni e un aumento regolare della loro intensità. Nell’Appennino centro-meridionale le piogge diminuiscono nettamente dal Novecento, mentre l’intensità cresce in modo irregolare. Anche il Sud e la Sicilia confermano il trend nazionale: dopo un primo aumento, le piogge totali si stabilizzano e calano negli anni Ottanta, mentre l’intensità cresce soprattutto negli ultimi decenni. “Comprendere queste dinamiche è fondamentale per progettare misure di adattamento efficaci - conclude Bini - A causa del riscaldamento globale, gli andamenti che abbiamo rilevato nelle serie storiche potrebbero accentuarsi nei prossimi decenni rendendo lo scenario futuro ancora più instabile, con meno piogge ed episodi più estremi”.

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